Geenileid: eestlastel esinevad geenivariandid põhjustavad ravimite kuhjumist kehas

Eesti geenivaramu andmetel tehtud uuring näitab, et seni uurimata geenivariandid võivad põhjustada ravimite aeglasemat lagundamist ja nende kuhjumist organismis. Kõrvaltoimete risk on suurem neil, kes kasutavad samaaegselt mitut ravimit.

Ravimid ei mõju kõigile inimestele ühtemoodi – osadel tekivad kõrvaltoimed, teistel ei anna ravi soovitud tulemust. Tartu Ülikooli teadlaste ja Kliinikumi ning Põhja-Eesti Regionaalhaigla arstide koostöös avaldatud teadusartikkel näitab, et selle põhjuseks võib olla ravimite ja geenide koosmõju. Teadustöös kirjeldatakse esmakordselt kliinilise katse abil, kuidas varem vähe uuritud geenivariandid mõjutavad ravimite tegelikku käitumist inimese organismis, lisaks geneetilise testi põhjal ennustatavale toimele.

Uuring keskendus kahele olulisele maksaensüümile – nimedega CYP2C19 ja CYP2D6 – mis osalevad ligikaudu 40 protsendis kliinilises kasutuses olevate ravimite lagundamises. Teadlased tuvastasid CYP2C19 geenis kaks erineva pikkusega puudu olevat DNA lõiku ning kirjeldasid, kuidas need geenimuutused ravimite lagundamist inimese organismis mõjutavad. Selgus, et nende geenivariantidega inimestel võib ravimite ainevahetus olla oluliselt aeglasem kui tavapäraselt.

Farmakogenoomika teaduri Kristi Krebsi sõnul hakkab tavaliselt ravimi sisaldus organismis pärast imendumist järk-järgult vähenema, kuid uuritud CYP2C19 deletsioonidega inimeste puhul see sageli nii ei ole. „Leidsime, et neil inimestel ei toimi maksaensüüm ning ravim ei lagune ootuspärasel kiirusel, vaid võib organismi kuhjuda. See tähendab olenevalt ravimitüübist ravimi toime halvenemist või suuremat kõrvaltoimete riski isegi tavapäraste ravimiannuste juures,“ selgitas Krebs.

Geneetilisest testist üksi ei piisa

Uuring tõi veel esile, et ainuüksi geneetiline test ei pruugi alati peegeldada ensüümi tegelikku aktiivsust inimese kehas. Teadlased näitasid, et ravimite lagundamist võivad märkimisväärselt mõjutada ka mittegeneetilised tegurid.

„Meie uuring selgitab, et ensüümide tööd võivad oluliselt mõjutada ka erinevate ravimite samaaegne kasutamine, aga rolli mängivad ka haigused ja elustiil,“ ütles Krebs. Uuringust selgus, et ensüüme pärssivate ravimite kooskasutamine aeglustas ravimite lagundamist ka neil inimestel, kelle geneetiline profiil viitab muidu tavapärasele ainevahetusele. See tähendab, et isegi sama geneetilise taustaga inimeste puhul võib ravimi toime ja ohutus olla väga erinev, sõltuvalt sellest, milliseid teisi ravimeid nad samal ajal kasutavad. Selliste koostoimete arvestamine võimaldab ravimeid määrata täpsemalt ja vähendada ootamatute kõrvaltoimete riski.

Kliiniline uuring andis haruldaselt täpse pildi ravimite käitumisest

Uuringus osales 114 geenidoonorit, kellel esinesid uued või seni vähe kirjeldatud geenivariandid. Tartu Ülikooli Kliinikumi kliiniline proviisor ja uuringu kaasautor Jana Lass kirjeldas, et osalejatele manustati Tartu Ülikooli Kliinikumis või Põhja-Eesti Regionaalhaiglas arstide järelevalve all väikestes kogustes kahte laialdaselt kasutatavat ravimit: mao happesust alandavat ravimit omeprasooli, millega hinnati CYP2C19 aktiivsust, ning südameravimit metoprolooli, millega mõõdeti CYP2D6 aktiivsust. „Kahe ravimi ja nende lagundamisel tekkivate ainete sisaldust veres mõõdeti kümnel ajahetkel, mis võimaldas täpselt hinnata ensüümide tegelikku aktiivsust organismis,” selgitas Lass.

Image

Illustratiivsel graafikul võib näha erinevusi ravimi tasemes organismis korduval manustamisel maksaensüümide tavapärase toimimise korral ja uute uuringus kirjeldatud geenivariantidest tingitud aeglasemal toimimisel. Graafik: Eesti geenivaramu

„Selle uuringu läbiviimine ei oleks olnud võimalik ilma geenidoonorite pühendumuse ja valmisolekuta teadustöösse panustada,“ rõhutas Eesti geenivaramu juht ja uuringu kaasautor professor Lili Milani. „Meie eesmärk ei olnud lihtsalt kirjeldada uusi geenivariante, vaid mõista, millist mõju need inimese kehas päriselt avaldavad, lisas ta“

Eesmärk jõuda täpsema ja ohtuma ravini

Teadlaste hinnangul aitavad need teadmised tulevikus paremini kohandada ravimiannuseid ja vähendada kõrvaltoimeid. „Meie lootus on, et kui neid teadmisi hakatakse tulevikus tervishoius kasutama, saab inimesi paremini ravida,“ ütles Lili Milani.

Kõigil geenidoonoritel on juba praegu võimalik tutvuda oma CYP2C19 geeni aktiivsusega Minu Geenivaramu portaalis. Samuti on töös portaali tulemuste uuendamine, et värskelt kirjeldatud geenivariandid jõuaksid lähiajal ka geenidoonoriteni. Teadlased rõhutavad, et uuring ei tähenda, et inimesed peaksid ise oma ravi muutma. „Raviskeemi puudutavad otsused tuleb alati teha koostöös arstiga,” rõhutas Milani.

Selleks, et uute geenivariantide testimine jõuaks võimalikult hõlpsalt tervishoiusüsteemi igapäevapraktikasse, tutvustasid töö autorid oma tulemusi aegsasti ka farmokogeneetiliste testide pakkujatele Eestis.

Uuringuga saab lähemalt tutvuda: https://www.nature.com/articles/s41525-025-00549-6