Probiootikumidest tõenduspõhiselt
Artikli autorid: Oliver Aasmets ja Kertu Liis Krigul (prof. adj. Elin Orgi mikrobioomika töögrupp).
Internetis ringi luusides või apteeki astudes võib silme ees probiootikumidest kirjuks minna. Valik on lai – pakutakse nii ühte tüve kui ka erinevaid tüvesid sisaldavaid preparaate, kus enamasti on kasutatud piimhappebaktereid, nagu laktobatsille ja bifidobaktereid, või nende kombinatsioone. Arusaadavalt on valikut teha keeruline. Kuid mis üldse on probiootikumid, milline on nende tegelik mõju meie tervisele ning millal neid kasutada?
Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) ning Rahvusvaheline Probiootikumide ja Prebiootikumide Teadusassotsiatsioon (ISAPP) defineerib probiootikume kui elusaid mikroorganisme, mis on tervisele kasulikud, kui neid tarbida piisavas koguses (1). Tõenäoliselt lähtub probiootikume ostma minev inimene samast arusaamast ning eeldab, et toote manustamisega tema tervislik seisund paraneb. Sama põhimõtet kannab endas praegu kehtiv Euroopa Parlamendi ja Nõukogu määrus (EÜ) nr 1924/2006, mis käsitleb mõiste „probiootikum“ kasutamist juba tervisealase väitena. Probiootikumide mõju tervisele peaks aga põhinema teadusuuringute tulemustel. Paraku on praegu müügil olevate toodete ja nii eelmainitud määruse kui ka probiootikumide teadusliku definitsiooni vahel ebakõla, kuna nimetatud toodetel pole tervislikku seisundit parandav efekt enamasti tõestatud.
Mil määral on probiootikumide efektiivsus teaduslikult tõestatud?
Kuigi Eestis on võimalik osta mitmeid probiootikumidena reklaamitavaid tooteid, pole ükski neist Euroopa Toiduohutusameti (EFSA) poolt autoriseeritud kui probiootikum (2). EFSA lähtub oma hinnangutes eelmainitud regulatsioonist, mis eeldab piisavat tõendusmaterjali probiootikumi efektiivsuse kohta. Sealjuures annab EFSA loa terviseväidete kasutamiseks, kui on näidatud toote kasu spetsiifilisele kehafunktsioonile. Näiteks ei saa selliseid väiteid nagu „probiootikumid tasakaalustavad soolestiku mikrobioomi“ või „probiootikumid stimuleerivad immuunsüsteemi normaalset talitlust“ käsitleda terviseväidetena.
Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (FDA) on teinud isegi mitmetele probiootiliste toodete müüjatele hoiatuse valeväidete esitamise eest (3) ning esineb ka juhtumeid, mil jogurteid müüv firma on tõestamata väidete esitamise eest pidanud välja käima mitukümmend miljonit dollarit (4).
Teadmised mikroorganismide mõju kohta inimese tervise ja heaolu tagamisel on viimastel kümnenditel hüppeliselt kasvanud. Seega võib teadus olla mõnes uurimissuunas regulatsioonidest paar sammu ees ning erialaühingud tegelevad aktiivselt süstemaatilise teaduskirjanduse ja kliiniliste uuringute tulemuste ülevaatamisega, et anda tõenduspõhiseid soovitusi probiootikumide kasutamiseks.
Peamine näidustus probiootikumide kasutamisel on mõistetavalt olnud soolestikuga seotud haiguste ravi ja ennetus. Maailma Gastroenteroloogia Organisatsioon (WGO) ja Ameerika Gastroenteroloogide Ühing (AGA) on koostanud juhised pro- ja prebiootikumide kasutamiseks (5–7). Tabel 1 kirjeldab probiootikumide selliseid kasutusvaldkondi täiskasvanutel, mille korral nii AGA kui ka WGO soovitused ühtivad. Kuna WGO raport on hiljutisem ja hindamiskriteeriumid erinevad AGA omadest, siis on tabelis 1 toodud lisaks ka näidustused, mille osas on WGO hinnanud teaduslike tõendite kvaliteedi probiootikumi efektiivsusele kõrgeimaks (5–7).
| AGA ja WGO ühtivad soovitused | |||
|---|---|---|---|
|
Näidustus |
Probiootiline tüvi või tüved (doos) |
Soovituse tugevus* |
Tõendite kvaliteet** |
|
C. difficile ennetus |
S. boulardii CNCM I-745 (5 x 109 CFU või 250 mg 2 x päevas); |
Tingimuslik*** |
Nõrk |
|
Ileoanaalpauna põletiku ravi, ennetus või remissiooni soodustamine |
Segu: L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp bulgaricus + B. longum subsp longum + B. breve + B. longum subsp infantis + S. salivarius subsp thermophilus (1,8 × 1012 CFU kord päevas) |
Tingimuslik*** |
Väga nõrk
|
| WGO lisasoovitused täiskasvanutele | |||
|
Antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse (AAD) ennetus |
S. boulardii CNCM I-745 (5 x 109 CFU või 250 mg 2 x päevas); Lb. rhamnosus GG (1010 CFU 2 x päevas) |
– |
Väga hea |
|
Laktoosi seedimatusest tingitud sümptomite leevendamine |
Jogurt Lb. delbrueckii subsp bulgaricus’e ja S. salivarius subsp thermophilus’e tüvedega (108 CFU kummagi tüve grammi toote kohta) |
– |
Väga hea |
* Pärit AGA juhisest. WGO soovituste tugevusele hinnangut ei andnud.
** AGA ja WGO tõendatavuse kriteeriumid erinevad. Vt lähemalt AGA ja WGO juhistest (5–7).
*** Patsientidel, kelle jaoks võivad nii rahalised kulud kui ka potentsiaalsed riskid olla väga olulised (nt eriti mõne raske haigusega indiviidid), on põhjendatud probiootikumide mittekasutamine.
AGA hinnangul on teadmised enamiku uuritud soolehaiguste (nt C. diff. infektsiooni, Crohni tõve, põletikulise soolesündroomi ja haavandilise koliidi) korral soovituste andmiseks piiratud (5, 6). Tuleb rõhutada, et konkreetsete soovituste vähesus ei tulene tingimata teadusuuringute puudumisest, vaid nii AGA kui ka WGO järeldused põhinevad mitmete kliiniliste uuringute süstemaatilisel analüüsil. Erinevalt WGO-st pöörab AGA tõendite kvaliteedi hindamisel eraldi tähelepanu süstemaatilisse analüüsi kaasatud üksikute kliiniliste uuringute läbiviimise kvaliteedile.
Kindlate probiootikumide kasutamist täiskasvanutel loevad nii AGA kui ka WGO näidustatuks vaid C. difficile ennetuseks ning ileoanaalpauna põletiku raviks, ennetuseks või remissiooni soodustamiseks. WGO soovitab teatud probiootikume ka antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse ennetamiseks ning laktoosi seedimatusest tingitud sümptomite leevendamiseks.
Laste kohta käivad viimased soovitused probiootikumide kasutamiseks pärinevad 2023. aasta veebruarist Euroopa pediaatrilise gastroenteroloogia, hepatoloogia ja toitumise ühingult (ESPGHAN). ESPGHAN loeb põhjendatuks teatud probiootikumide kasutamise lastel akuutse gastroenteriidi raviks, antibiootikumidega seotud kõhulahtisuse (AAD) ennetuseks, nosokomiaalse kõhulahtisuse ja nekrotiseeriva enterokoliidi ennetuseks, H. pylori infektsiooni raviks, koolikute raviks ja ennetuseks ning põletikulise soolesündroomi ja funktsionaalse kõhuvalu raviks. Samas antakse ainult AAD ning nosokomiaalse kõhulahtisuse osas piisav hinnang tõendite kvaliteedile ning soovituse tugevusele (8).
Praktikas soovitatakse sageli probiootikumide kasutamist tüve(de)st sõltumata, üldistades nende mõju tervisele, mis ei arvesta konkreetse(te) tüve(de) osas teaduslikult kinnitust saanud indikatsiooni. Vaja on rõhutada, et erialaühingute eelnevalt esitatud soovitused kehtivad vaid konkreetsete probiootiliste tüvede, näidustuste ning dooside korral. Probiootilise koosluse raviefekt ei pruugi jääda samaks, kui sellele on lisatud või sellest eemaldatud mõni tüvi. Seetõttu on oluline, et soovitused muutuks nõuande „võta antibiootikumide kõrvale probiootikume“ asemel konkreetsemaks, hõlmates infot nii konkreetsete bakteritüvede kui ka dooside kohta.
Probiootikumide kasutamise riskid ja probleemkohad probiootikumide arendusel
Nii AGA kui ka WGO toovad esile, et kliinilistes uuringutes kontrollitud probiootikumide toime vahel on suur varieeruvus, mis raskendab probiootikumide mõjude hindamist ning soovituste andmist. Sellel on mitmeid põhjuseid. Esiteks on vähe suuri mitme keskusega uuringuid, mis võimaldaks hinnata tulemuste korratavust erinevates populatsioonides (9). On teada, et inimese mikrobioomi kooslus võib populatsiooniti märkimisväärselt erineda. See on tingitud mitmetest teguritest, nagu toit, ravimite tarvitamise sagedus, geneetiline eripära jpm. Seetõttu on alust arvata, et ka probiootilise potentsiaaliga bakteritüvede mõju võib populatsiooniti erineda. Samal põhjusel ei arvesta AGA oma hinnangutes probiootikumide mõju kohta laste akuutse gastroenteriidi ravis väljaspool Põhja-Ameerikat tehtud kliinilisi uuringuid (5, 6).
Teadmised mikroorganismide mõju kohta inimese tervise ja heaolu tagamisel on viimastel kümnenditel hüppeliselt kasvanud.
Teiseks on olulisi puudujääke probiootikume käsitlevate kliiniliste uuringute disainis, teavitamises ja kvaliteedis. Näiteks ei teavita suur osa uuringutest rasketest kõrvalnähtudest, ei kasuta võrdlusgrupina platseebot jms (5–7, 10, 11). Probiootikumide osas on lisaks spetsiifilisi tähelepanupunkte, mis võivad mõjutada nii probiootikumi efektiivsust kui ka ohutust. Probleeme on näiteks uuritavate tüvede elumuse teavitamise ja tagamisega uuringu- ja müügiperioodi jooksul, tootes olevate tüvede täpse määramisega, patogeenide kontrollimisega tootmisprotsessi jooksul ning terviseefekti tagava doosi teadaandmisega (5–7, 11). Näiteks võib sama näidustuse ja tüve korral kliinilistes uuringutes kasutatav doos varieeruda enam kui 100 korda. Mõnikord on uuringutest ja seetõttu ka juhistest soovituslik doos üldse puudu ja sageli ei ole infot ka ravikuuri pikkuse kohta.
Probiootikumide kasutamise ohutus ning võimalikud riskikohad vajavad eraldi väljatoomist. Probiootikumid võivad endas potentsiaalselt kanda antibiootikumide resistentsusgeene ning patogeenidest kontaminante (9). Tüvede koosluse täpne kirjeldamine ja toote kvaliteedi tagamine võimaldab neid riske vähendada. WGO toob välja, et kuna enamik probiootikume ei ole toodetud arvestades ravimitööstuse standardeid, ei pruugi regulatiivsed organid pöörata piisavat tähelepanu kvaliteedistandardite järgimisele. Suur probleem uuringutes on kõrvalnähtudest mitteteatamine, mis raskendab riskide hindamist (10). Probiootikumid võivad ka translokeeruda verre ning põhjustada sepsist, seetõttu on juhitud tähelepanu sepsisejuhtumitest teatamise vajalikkusele kliinilistes uuringutes (9). Sellised aspektid on eeldatavasti paremini kajastatud järgmise põlvkonna probiootikumide arendustes.
Ajalooliselt on probiootikumikandidaatidena kaalutud eelkõige piimhappebaktereid (neid sisaldab ka enamik tänapäeval apteekides reklaamitavaid tooteid), mille korral näiteks ohutuse tagamiseks loetakse piisavaks ajaloolise kasutamise põhjendus. Uue põlvkonna probiootikumide all mõistetakse kasulikke mikroobe, mis on eelkõige omased inimese enda mikroobikooslusele, kuid mille osas senine kasutuskogemus puudub. See laiendab oluliselt valikuvõimalusi tervisele kasulike bakterite leidmiseks, kuid ajaloolise kasutamise puudumise tõttu eeldatakse uue põlvkonna probiootikumide korral ka kliinilistelt uuringutelt senisest põhjalikumat ohutusülevaadet. Ohutuse seisukohast on lisaks märkimisväärne, et seni on enamik kliinilisi uuringuid läbi viidud tervetel inimestel ning puudu on uuringutest, mis analüüsiksid probiootikumide kasutamise ohutust riskirühmades (vastsündinud, vanurid, immuunpuudulikkusega inimesed). On näiteid, et probiootilised tüved võivad riskirühmades käituda kui oportunistlikud patogeenid (9), mistõttu vajab probiootikumide kasutamine riskirühmades eraldi tähelepanu ning tasub järgida tabelis 1 kirjeldatud soovituste tingimuslikkust. Sellisel juhul võivad ohud kaaluda üle võimaliku kasu.
Probiootikumid võivad endas potentsiaalselt kanda antibiootikumide resistentsusgeene ning patogeenidest kontaminante.
Probiootikumide korral räägitakse ka kasutamise pikaajalistest mõjudest, sest probiootilised tüved võivad teoorias soolestikku koloniseerida. Olgu mainitud, et definitsiooni järgi probiootikumidelt koloniseerimist ei eeldata. Siiski, kui koloniseerimine toimub, tekib küsimus, millised võivad olla selle pikaajalised tulemid tervisele. Näiteks kas koloniseeriv tüvi võib suurendada haigusriske või muuta ravimite metaboliseerimise võimekust? Nendele küsimustele inimese mikrobioomi valdkond alles otsib vastuseid, paraku praegu me seda ei tea.
Samuti ei ole selgust, milline näeb välja n-ö terve inimese mikroobikooslus ehk mikrobioom. See on ka põhjus, miks ei saa väita, et mõni probiootikum aitab „tasakaalustada soolestiku mikrobioomi“, ega rääkida „mikrobioomi taastumisest“ pärast antibiootikumikuuri.
Millised on järgmised sammud ja põnevamad suunad probiootikumide arenduses?
Lootus on, et lähiaastatel võib turule oodata probiootikume, millel on selgelt tõendatud efekt meie tervisele. Eeldatavasti on tegu eelmainitud n-ö uue põlvkonna probiootikumidega. Käimas on mitmeid kliinilisi uuringuid, näiteks Crohni tõve, põletikulise soole sündroomi ning korduva C. difficile raviks, kus mitmed probiootikumikandidaadid on näidanud paljulubavaid tulemusi ning uuringud on edenenud kliiniliste uuringute 3. faasi (12). Teiste seas on kaalumisel toopiliselt manustatav probiootikum, mis on mõeldud akne, atoopilise dermatiidi ning rosaatsea raviks (12). Seega võib tulevikus oodata probiootikumide kasutuselevõttu lisaks soolestikuhaigustele ka teiste haigusgruppide jaoks, näiteks uuritakse ka probiootikumide kasutusvõimalusi neuroloogiliste haiguste raviks (13). Arvestades meie soolestikus ja kehal elavate mikroobide suurt mitmekesisust, on uue põlvkonna probiootikumid põnev ja paljulubav uurimissuund.
Probiootikumide kasutamine haiguste ennetuseks ja raviks pole aga pelgalt ainus potentsiaalne kasutusvaldkond. Euroopa tervise ühtsuse tegevuskavas antimikroobikumiresistentsuse vastu võitlemisel kuulub tegevuste hulka ka uue põlvkonna probiootikumide uuringute toetamine, mida saaks kasutada antibiootikumidega samaaegselt, see vähendaks resistentsetest bakteritest tulenevaid nakkusi ja võiks tugevdada immuunvastust bakteriaalsetele nakkustele (14). Analoogselt uuritakse probiootikumide manustamist koos teiste ravimitega eesmärgiga parandada ravi efektiivsust. Näiteks võib probiootikumide kasutamine suurendada vähi immuunteraapia edukust (15). Lisaks on teada, et probiootikumide efekt võib sõltuda inimese enda mikroorganismide kooslusest, mistõttu uuritakse võimalusi probiootikumide personaliseerimiseks (16). Samasugune areng on käimas nii prebiootikumide, sünbiootikumide kui ka postbiootikumide vallas, mille ohutus ja kasutamise efektiivsus vajab samuti kriitilist hinnangut. Esmased selgemad tõendid prebiootikumide kasutamiseks on WGO raporti põhjal laktuloosi tarvitamine (45–90 g/päevas) hepaatilise entsefalopaatia profülaktikaks ning laktuloosi (20–30 g/päevas) või oligofruktoosi (12 g/päevas) tarvitamine kõhukinnisuse korral (7).
Vaadates mikroorganismidel põhinevate ravimite valdkonna praegust seisu veelgi laiemalt, on kõnekas, et ainsad kaks FDA heakskiidetud ravimit, mis on mõlemad mõeldud C. difficile raviks fekaalse mikrobioota transplantatsiooniga, on saanud heakskiidu pärast 2022. aasta novembrit (17). Seega on võimalik, et üksikute tüvede asemel pakub tulevikus uusi ravivõimalusi hoopis tervete mikroorganismikoosluste kasutamine.
Kokkuvõte
Probiootikumide valdkonnas on palju lootust ja potentsiaali, aga praegu on vaid üksikutel juhtudel probiootikumide kasutamist põhjendavate tõendite kvaliteet ning soovituste tugevus hinnatud heaks. Enamjaolt vajab probiootikumide kasutamine siiski edasisi uuringuid. Kindlasti tuleb tähelepanu pöörata vastunäidustustele ja potentsiaalsetele ohukohtadele. Üha kasvav uuringute arv ning suured erinevused uuringute läbiviimise kvaliteedis eeldavad perioodiliselt ja süstemaatiliselt tõendite hindamist. Seetõttu oleks Eestis väga tervitatav mõttekoja loomine, kes lähtuvalt tõenditest koostab suunised probiootikumide, prebiootikumide, sünbiootikumide ning postbiootikumide kasutamiseks.
Artikkel ilmus originaalis ajakirjas Lege Artis
- Hill C, Guarner F, Reid G, et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 506–514.
- Euroopa Liidu terviseväidete register [vaadatud 10.04.2023] https://food.ec.europa.eu/safety/labelling-and-nutrition/nutrition-and-health-claims/eu-register-health-claims_en
- Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiagentuuri tervisepettuste andmebaas [vaadatud 28.04.2023] https://www.fda.gov/consumers/health-fraud-scams/health-fraud-product-database
- Dannon Agrees to Drop Exaggerated Health Claims for Activia Yogurt and DanActive Dairy Drink. Ameerika Ühendriikide föderaalne kaubanduskomisjon; 2010 [vaadatud 28.04.2023] https://www.ftc.gov/news-events/news/press-releases/2010/12/dannon-agrees-drop-exaggerated-health-claims-activia-yogurt-danactive-dairy-drink
- Su GL, Ko CW, Bercik P, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders, Gastroenterology 2020; 159 (2): 697–705.
- Preidis GA, Weizman AV, Kashyap PC, et al. AGA Technical Review on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 2020; 159 (2): 708–738.e4.
- Guarner F, Sanders ME, Szajewska H, et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Probiotics and prebiotics. World Gastroenterology Organisation; 2023. https://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-english-2023.pdf
- Szajewska H, Berni Canani R, Domellöf M, et al. Probiotics for the Management of Pediatric Gastrointestinal Disorders: Position Paper of the ESPGHAN Special Interest Group on Gut Microbiota and Modifications. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2023; 76 (2): 232–247.
- Merenstein D, Pot B, Leyer G, et al. Emerging issues in probiotic safety: 2023 perspectives. Gut Microbes 2023; 15 (1): 2185034.
- Bafeta A, Koh M, Riveros C, Ravaud P. Harms Reporting in Randomized Controlled Trials of Interventions Aimed at Modifying Microbiota: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018; 169 (4): 240–247.
- Preidis GA. What to look for in clinical studies of probiotics. American Gastroenterological Association; 2020. https://gastro.org/news/what-to-look-for-in-clinical-studies-of-probiotics/
- McCoubrey LE, Elbadawi M, Basit AW. Current clinical translation of microbiome medicines. Trends Pharmacol Sci 2022; 43 (4): 281–292.
- Ağagündüz D, Gençer Bingöl F, Çelik E, et al. Recent developments in the probiotics as live biotherapeutic products (LBPs) as modulators of gut brain axis related neurological conditions. J Transl Med 2022; 20: 460.
- Euroopa terviseühtsuse tegevuskava antimikroobikumiresistentsuse vastu võitlemiseks. Euroopa Liidu Teataja; 2019. https://eur-lex.europa.eu/legal-content/ET/TXT/HTML/?uri=CELEX:52018IP0354&from=EN#ntr35-C_2019433ET.01015301-E0035
- Dizman N, Meza L, Bergerot P. et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med 2022; 28: 704–712.
- Veiga P, Suez J, Derrien M, et al. Moving from probiotics to precision probiotics. Nat Microbiol 2020; 5: 878–880.
- Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiagentuuri fekaalsete mikrobioota toodete andmebaas https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/fecal-microbiota-products
