Prof. Andres Metspalu "Personaalse meditsiini rakendamisest Eestis: visioon 2014-2020 ja edasi." Ettekanne konverentsil Kliinik 2013

Personaalse meditsiini rakendamisest Eestis: visioon 2014-2020 ja edasi

Kulud arstiabile kasvavad vääramatult kogu arenenud maailmas ja kuna ka Eestis elanike keskmine vanus (ja kehakaal!) tõuseb, siis kasvavad kulud arstiabile oluliselt ka meil. Osutamaks elanikkonnale vajalikku arstiabi ka 10 ja enama aasta perspektiivis, ei piisa olemasoleva süsteemi trimmimisest. On vaja paradigma muutust. Maailmas juurutatakse uut kontseptsiooni, mida kutsutakse personaalseks meditsiiniks, täpsusmeditsiiniks ehk personaalseks tervishoiuks (personal health care, isikustatud tervishoid, 4P meditsiin).

See on eelkõige geenianalüüsil ja infotehnoloogial põhinev (digilugu jm. IT lahendused) haigusriskide ja ravimsobimatuse ennetamise meetod, mis võimaldab juba tänase info ja tehnoloogia põhjal saavutada olulist tulemust nn. “tavaliste haiguste” (südame- ja veresoonte haigused, vähkkasvajad, ) ennetamisel ja kasvavalt ka ravis. Lisaks eelpooltoodule on vaja suurendada patsiendi enda personaalset panust ja seda mitte rahalises mõttes, vaid teadlikuma ja aktiivse tervisekäitumise mõttes (toit, kehaline koormus, alkohol, tubakas jt.).

Eestis tuleks teha seda kahes järgus.

Esimene samm:

Eestis oleks personaalse meditsiini juurutamine jõukohane nii teadusliku informatsiooni ja kompetentsi (Tartu Ülikool, Tervise Arengu Instituut, HK ja tervishoiuasutused, EBK) ning infotehnoloogilise taseme (e-tervis, digiretsept, digipilt, digilugu, digiallkiri, ID kaart jne.) poolest kui ka rahaliselt, kasutades EL tõukefonde aastatel 2014-2020, sest personaalse meditsiini juurutamine toob kaasa ühekordse erakorralise kulu nimetatud aastatel. Samas on need kulud osaliselt (esimene samm) kirjeldatavad osaliselt ka teadus- ja arendustegevusena, mis on taas rõhutatult EL järgmise perioodi tõukefondide kasutamise üheks olulisemaks prioriteediks, tihedamini kui varemalt koordineeritult EL Horizon 2020 programmiga. Seadusandlikuks aluseks vajalike uute tegevuste jaoks sobib ettevalmistaval järgul Inimgeeniuuringute seadus, aga hiljem oleks rakendused juba tavaline meditsiinipraktika, mida IGUS ei reguleeri (§ 5 p.2). Näiteks kõigi vastsündinute üleriigilist skriiningut alustati lihtsalt SM poolse korraldusega.

Mida oleks vaja teha?

Et arvesse võtta patsientide geneetilist omapära, selgitada välja tulevased haigusriskid ja võimalikud ravimite kõrvaltoimed ja doos, on vastava andmebaasi koostamiseks vaja sekveneerida täielikult vähemalt 5000 Eesti geenivaramusse kogutud geenidoonori genoomne DNA, mis võimaldab avastada üle 92% geenivariandidest Eesti populatsioonis, millede esinemissagedus on vähemalt 0.05% (see geenivariant esineb seega ca 650 inimesel, haruldasemad variandid langevad juba nn. Mendeliaalsete haiguste gruppi ja nendega tuleb tegeleda eraldi. (vt. allpool)). Arvestades DNA sekveneerimise hindade langust lähiaastatel (eeldatavalt 500-1000 €/genoom), prognoosin selle töö maksumuseks kokku 2.5-5 M €. Hind sõltub ka kui “sügavalt” me sekveneerime: kas 4x või 40x. Lähtuvalt sellest informatsioonist saab kostada nn. Eesti populatsiooni spetsiifilise geenikiibi võttes aluseks Illumina HumanCore Exome kiibi ja millele lisame Eesti spetsiifilised harvemad variandid, millel on siis ligikaudu kuni miljon geenivarianti leidmaks nii ühenukleotiidsid asendusi kui ka koopiaarvu muutusi. Selle geenikiibiga tuleks analüüsida pilootprojektis vähemalt 25 000 geenidoonori (ca 2.5% Eesti täiskasvanutest) genoomne DNA, mis annab võimaluse määrata neil haigusriske ja ravimtalumatust/kõrvaltoimeid/doosi ja neid võrrelda geenivaramus oleva terviseinfoga. Maksumus hinnanguliselt 100 €/gd, kokku 2.5M €. Arvestades geenivaramus olevat terviseinfot, e-tervise andmebaasidest saadavat, riiklikest registritest lisanduvat ja siin plaanitud molekulaarseid analüüse, saab niiviisi valideerida geenikiibi tulemuslikkust, tekib väljaõppinud personal, täiustub tehniline baas, luuakse meie populatsioonipõhised andmebaasid, arendatakse välja standardid ja luuakse vastavad tarkvaralahendused nn “Clinical Decision Support Programs”. Kokkuvõttes loodakse eeltingimused personaalse meditsiinile üleminekuks kogu Eesti tervishoiu süsteemis. Seda ettevalmistavat ja analüütilist tööd teeks põhiliselt Tartu Ülikool. Niiviisi saadud ja valideeritud riskiskoorid tuleks panna E-Tervise keskonda nagu teised terviseandmed ja arstid s.h. perearstid saaksid neid seal kasutada pilootprojekti käigus (osaleb ca 2.5% Eesti täiskasvanud elanikonnast), mille jooksul selguvad vajadused täiendava väljaõppe jaoks ja süsteemi praktiline teostus.

Tartu Ülikooli Eesti Geenivaramu koostöös TÜ Arvutiteaduse instituudiga (prof. Jaak Vilo) ja teiste partneritega arendab välja haigusriskide arvutamise mudelid (Clinical Decision Support Programs) ja algoritmid, et e-terviseloost ja teiste sellele lisatud andmete põhjal (geenikaart e-tervise andmebaasi, ravimsobimatus digiretsepti andmebaasi) koostada automaatselt patsiendi tervisliku seisundi riskiskoor (haigused, ravimite kõrvaltoimed ja sobimatus). See on põhiline terviseinfo andmebaas, mis kogu aeg täieneb haiguse kulu ja ravitulemuste infoga, mis omakorda võimaldab täpsemalt prognoosida riske ja ravitulemusi edaspidi. Nii kattub suurel määral Eesti arsti- ja genoomikateadlaste tööpõld reaalse arstliku tegevusega, mis ongi kaasaja suund arenenud maailmas. Tekkib ringikujuline skeem, kus toimub diagnoosimine ja ravi, selle monitoorimine siis ravitulemuste hindamine ja korrektiivide tegemine andmebaasi (millisele genotüübile antud ravi sobis ja millised risked realiseerusid ja vastavalt sellele korrigeeritakse soovitusi järjekodsel diagnoosimise ja ravi puhul ja kõik kordub niiviisi edasi. Selline geenikaartidel põhinev andmebaas võimaldab lisaks veel kasutada ka geneaoloogilist infot, mis omakorda tõstab prognooside täpsust. Harvad geneetilised variandid on perekonna ja suguvõsa spetsiifilised. Arvestades 5-7 aastase projektiga ja vajalike spetsialistide arvuga, on tulemuse saavutamiseks minimaalsed kulud kokku 3M €.

Koostöös TÜ Arstiteaduskonnaga tuleb korraldada täiendõpet personaalse meditsiini rakendamiseks arstidele ja erikursused põhiõppes, mille kulud kokku sellele perioodile on hinnanguliselt 1.5M €.

Seega oleksid kogukulud aastatel 2014-2020 projektile koondnimetusega “Sisendid personaalse meditsiini juurutamiseks Eestis” ca € 12 M (ehk ca 4 km euromaanteed kui võrrelda millegagi!).

See oleks teaduslik sisend personaalse meditsiini juurutamisele Eestis, mida SM võiks rahastada koos HTM, sest selle informatsiooni meditsiinilisele väärtusele eelneb ja lisandub ka suur teaduslik väärtus. Geenivaramut rahastasid omal ajal 3 ministeeriumi ja see töötas hästi.

Teine samm:

Selle sisu on lühidalt selles, et need, TÜ teadus-arendustööna väljatöötatud ja valideeritud geenikiipe (millised tuleb tellida vastavalt ettevõttelt, nagu me ka praegu teeme, kuid vajalik originaalne info selleks tuleb TÜst), võetakse kasutusele pärast pilootprojekti läbiviimist juba tervishoiusüsteemis nagu mistahes teised diagnostikameetodid (MRI, ultraheli, kliiniline keemia). Põhimõtteliselt tuleks kogu elanikkond selle kiibiga testida, sest pärilik geeniinfo üldiselt elu jooksul ei muutu (detailid on natukene keerukamad eriti epigeneetika ja geenide expressiooni osas) ja seal peituvat infot saab kogu aeg “juurde lugeda”, teadus areneb ju edasi. Selles peitub ühtlasi geenikiibi otstarbekus ja prognostiline võimsus. Juba täna on piisavalt kasulikku informatsiooni geenivariantide kohta, mille puhul saab midagi teha – nende esinemisel on inimesi võimalik nõustada preventiivsete abinõude osas, mis haiguse või kõrvaltoime teket väldiksid või leevendaksid (nn. “actionable markers”). Kuna kogu elanikkonnale selle analüüsi tegemine läheks ikkagi kalliks, siis suurima tulemuse saaks esmalt vanuserühmas 35-65 aastat, kus on ligi pool miljonit inimest. Neile inimestele (kes on sellega nõus) tuleks teha geenikiibi analüüs ja edasine haiguste ennetus ja ravi kasutaks siis lisaks tänasele arstikunstile ka geeniinfot, mis on ainukesena ennustava jõuga ja annab infot juba siis, kui sümptoome veel pole. (Tänase Eesti Geenivaramu ühe instrumendi jõudlus (+2 laboranti) on 50 000 geenikiibi analüüsi aastas, seega 3-4 komplektiga teeb selle töö ära 3-4 aastaga). See on kõige olulisem vanusegrupp, kus tulemused on kiired ja kestvad. Selles mahus oleks taolise analüüsi maksumus hinnanguliselt 100 €/patsient (50M € kokku 3-4 aastaga ehk ühe kaasaegse haigla hind). Edasi tuleks testida ca 12 000 -15 000 inimest aastas, ehk need kes saavad 35 aastaseks, püsikuluna €1.5M/aastas. Põhimõtteliselt töötab see andmekogu sarnaselt, nagu täna “digipilt”, ainult analüüs toimub arvutites ja “digigeen” tekib automaatselt. Arst saab sealt vaadata geenianalüüsi tulemust ja nõustada patsienti (perearst näiteks saab suunata patsiendi vastava eriarsti poole), arvestades geeniinfot lisaks muudele diagnostiliste uuringute tulemustele. “Digigeeni” automaatsele analüüsile lisaks saab vajadusel kasutada ka eksperte nii Eestist kui ka üle maailma (nagu täna vaatavad ja konsulteerivad radioloogilisi uuringuid, patoloogia slaide jne paljud spetsialistid geograafiliselt kaugel asuvates riikides).

Loomulikult ei lahenda selline lisameede kõiki haigusjuhte, kuid ka juba praegu (ja üha enam iga saabuva aastaga) võimaldab see meetod identifitseerida igast haigusrühmast osa patsiente, kellel on kõrge haigusrisk või ravimtalumatus ja neid vastavalt tihedamalt jälgida, ennetavaid tegevusi soovitada, ravida või vahetada ravimit. Nii tekib e-tervise andmebaasi alusel võimalus kasutada automaatseid diagnostikat ja raviplaani koostamist toetavaid tarkvaralahendusi, mis suudavad inegreerida seda informatsiooni hulka, mis juba täna patsiendi kohta tekkib ja inimene üksi ei suuda seda kõike piiratud aja jooksul analüüsida.

Ainult kaks näidet: Esiteks: Soomes raviti 509 munasarjavähi patsienti 124 eri ravimkombinatsiooniga, millel oli vähe ratsionaalset alust. Teine näide: Euroopas põeb keskmiselt 6-7% elanikonnast teist tüüpi diabeeti (T2D) ja see % kogu aeg kasvab (Eestis oleks seega ca 60-70 tuhat patsienti). Nende haigete aastane kulu patsiendi kohta on Saksamaal ca 2 700 EUR. Kui Eestis oleks see kulu ca 500-1000 EUR (keegi ei oska täpselt öelda!), siis on aastane kulu meil ca 30-70M EUR ainult T2D patsientidele. Ja see kulu paisub, kuna nende haigete hulk suureneb kiiresti, sest keskmine vanus ja kehakaal kasvavad. Kui vähendada nende haigete arvu ainult 15-20%, mis on reaalne personaalse meditsiini rakendamise algusperioodil (hiljem see % suureneb), võib sääst ulatuda kuni 10M euroni aastas. Ja nii igal aastal. Seda raha saab kasutada teisteks tegevusteks arstiabi süsteemis. Geneetilisi riske saab määrata juba praegu enamike laialt levinud komplekshaiguste kohta. Geenivaramu enda analüüs näitab, et geneetilise riski määramine varakult võimaldab keskonnatingimuste ja elustiili muutmisega oluliselt edasi lükata T2D haigestumist neil, kelle geneetiline risk on kõrge.

Kõige olulisem probleem komplekshaiguste riskide prognoosimisel ja personaalse meditsiini juurutamisel on minu hinnangul HK poolne haiglate rahastamise mudeli muutmine, kus hetkel on soositud kõrgtehnoloogilise aktiivse ravi osutamine ja mitte haiguste ennetamine (1% eelarvest), mis samuti pikendab tervelt elatud eluiga, aktiivset tööhõivet ja parandab inimese heaolu seisundit. Muide, ligi 50% inimesi väitis 2008.a , et tervis on kas keskmine, halb või väga halb (2 viimast kategooriat kokku ca 10%, ehk 130 000 haiget, www.sm.ee).

Loomulikult näen ma ülalkirjeldatud uuendustes ka probleeme, millistest põhiline on see, et Eesti on siin esirinnas - liigume uudsel alal koos teistega (EL, USA), seega pole võtta valmis lahendusi, vaid me loome neid koos ja kõrvuti, nii nagu oli Eesti Geenivaramuga. Näiteks Taani sekveneerib lähiaastatel 50 000 inimest, Soome vähemalt 25 000, Inglismaa just alutas esimese 100 000 sekveneerimise ja alustasid terve UK biopanga (500 000 inimest) genotüpiseerimisega sarnaselt nagu siin on kirjeldatud jne. Ja nad teevad seda eesmärgiga kasutada saadavat infot personaalse meditsiini juurutamiseks oma maal. Osa inimesi on meil harjunud elama ja töötama nii “nagu alati” ja muutusi ei taha. Alati leidub “100 head põhjust”, miks mitte teha. Mõned arstid ütlevad, et neil pole geenitesti vaja, et näiteks teist tüüpi diabeeti ennustada. Jätkub nn. traditsioonilistest riski hindamise viisidest (sugu, vanus, glükoosi tolerantsustest (GTT) jms.). See on sama, kui ennustada vihmasadu siis, kui õues juba tibutab! Geenitest geenikiibiga kus on ca 0.5 -1.0 miljoni markerit ennustab sama haigust suure tõenäosusega juba aastakümneid varem (tegelikult juba alates esimesest elupäevast), andes võimaluse koheselt toidusedelit korrastada, kehalist koormust muuta ja aeg-ajalt peale tööd tervisekeskuses vastavalt koolitatud “terviseõe” juures konsulteerida. Sel viisil saab haigusest hoiduda või lükkub haiguse algus kaugemale ja selle varajane avastamine kergendab selle kulgu. Niiviisi surutakse haigusega elamise aeg kokku lühikesele ajale enne surma (Fries, NEJM 1980,303,130). Sama on kõigi teiste nn. tavaliste haigustega, millesse inimesed lõpuks surevad (nn. komplekshaigused). Oleks vaja taastada dispanseerimise süsteem arstlike erialade kaupa, mis saaks olla e-tervise põhine. Nii ei lähe riskiga patsient, kelle perearst saadab eriarsti juurde, teel “kaduma” , ilmudes alles kiirabiga EMO uksele. Nii oleks vaja vähem aktiivvoodeid aga rohkem tervisenõustajaid, kes nii kohapealsete analüüside kui ka inimeste enda mobiilsete monitoorimisseadmetelt saadavat infot analüüsivad (jällegi automaatselt) ja soovitusi ennetavaks raviks ja /või tervislikuks käitumiseks annavad.

Hiljutised teaduslikud uuringud näitavad, et ligi 75% inimesi muudaks oma tervisekäitumist, kui neile selgitatakse nende personaalne risk, mis tuleneb geeniinfost. Ja ainult 1.5% inimestest “laseks end lõdvaks” kui geeniinfo alusel ei leita neil (veel!) erilisi haigusriske. Ja seda juba praegu, kus ennustusvõime kasvuks on veel võimalik palju ära teha ja tehaksegi!

On selge, et uut infot lisandub pidevalt ning haiguste ennustamine ja ravimvastuse hindamine geneetilise analüüsi alusel läheb aina täpsemaks. Aastal 2020 on olukord sootuks teine ja ühel hetkel tuleb ka geenikiibid asendada kogu genoomi sekveneerimisega, kuhu lisanduvad ka epigeneetilised, mikroRNA, metaboloomika, proteoomika, mikrobioomi jt analüüsid. Suure tõenäosusega muutuvad haiguste dignoosimise alused molekulaardiagnostika-põhiseks ja aastasadu kasutusel olnud kokkuleppel põhinev süsteem asendub teaduslikul digitaalsel infol põhinevaga. Aga alustada saab ja tuleb juba nüüd, kui me soovime Eesti arstiabi vähegi tulemuslikumaks muuta järgmise dekaadi jooksul. Siin esitatud programm saaks uue loodava süsteemi “selgrooks”, kuhu saab tulevikus lisada uusi mooduleid vms.

Et seda programmi ellu viia, tuleks teha tõukefondide toel ühekordne hüpe n.ö. “teisele kaldale”. Edasi, kui potentsiaalsete patsientide “inventuur” on tehtud, langevad iga-aastased püsikulud tänu ennetavatele meetmetele, ravimite optimaalsele kasutamisele; kokkuvõttes suureneb inimeste tervelt elatud aastate arv. Loomulikult võib teha seda kõike palju mastaapsemalt ja kallimalt, aga siintoodu oleks minimaalne, mis vajalik, et saaks ikkagi tulemuse, mida ootame.

See oleks selge näide, kuidas kodumaine tippteadus leiab vahetut kasutamist Eesti tervishoius, mis moodustab meie SKP olulise osa ja tõstab meie meditsiini ja teaduse rahvusvahelist konkurentsivõimet, ja aitab kaasa sellele, et hoida meie arstid, õed ja ka patsiendid Eestis. Enamgi, täisgenoomse analüüsi hinna vähenemine võib meid täiesti realistlikult viia positsiooni, kus me oleme võimelised sedalaadi teenust edukalt “turustama”, seda just “turgudel”, kus elavad inimesed, kes ei erine meist geneetilises mõttes oluliselt. Ja viimasena, kuid kõige olulisemana, paraneb patsientide (ehk meie kõigi) tervis: ennetavate tegevuste, täpsema ravimise ja elustiili muutuste tõttu ei kao töövõime nii ruttu, haigestutakse hiljem ja kannatatakse vähem.

Pealegi, suur samm geeniteaduses ja otsene investeering sinna on juba tehtud möödunud 10 aasta jooksul Eesti geenivaramu loomise näol, lisaks on loodud e-tervise andmebaas ja töötav digiretsept. Ilma selliste infrastruktuursete lahendusteta poleks Eestil võimalik EL üldse kaasa rääkida geeniteaduse rakendamisest rahva tervise huvides. Personaalse meditsiini teema on Brüsselis kindlalt laual. Oluline on ka see, et EMORI küsitlused näitavad Eesti elanikonna ligi 75% poolehoidu geeniuuringutele.

Seega, kõik oleks just kui valmis ulatuslikuks aruteluks personaalse meditsiini üle ja poliitiliseks otsuseks, kuidas seda ellu viia. Sest üks on kindel – see aeg saabub niigi – meie valik on seal kas osaleda esirinnas, või hakata end liigutama allles siis, kui mitmed on juba kasu ammutamas ja kus ka kohalikud skeptikud ei oma enam vastuargumente.

Lõpetuseks: kui Wilhelm Conrad Röntgen avastas 1895.a. Würzburgis uue füüsikalise nähtuse, mis röntgenkiirguseks nimetati (Nobeli preemia1901.a.), siis juba järgmise aasta veebruaris tehti esimene röntgenülesvõte Tartu Ülikooli kliinikus ja 1897.a. kasutati seda juba massiliselt Puka jaama juures toimunud rongiõnnetuse ohvrite vigastuste diagnoosimisel.

Ka tänapäeval ei tohiks me kõhelda uute meetodite juurutamisel, kuigi see nõuab visiooni, otsustusvõimet, väljumist rutiinist ja arusaadavalt reaalset investeeringut.

Andres Metspalu
04.04.13.