Katri Pärna kaitseb doktoritööd „Improving the personalized prediction of complex traits and diseases: application to type 2 diabetes“
7. septembril kell 13.45 kaitseb Katri Pärna geenitehnoloogia erialal doktoritööd „Improving the personalized prediction of complex traits and diseases: application to type 2 diabetes“ („Komplekstunnuste ja -haiguste personaalse ennetamise edendamine teist tüüpi diabeedi näitel“).
Juhendajad:
professor Luca Pagani, Tartu Ülikool ja Padova Ülikool (Itaalia)
teadur Davide Marnetto, Torino Ülikool (Itaalia)
professor Harold Snieder, Groningeni Ülikool (Holland)
vanemteadur Ilja M. Nolte, Groningeni Ülikool (Holland)
professor Krista Fischer, Tartu Ülikool
professor Reedik Mägi, Tartu Ülikool
Oponent:
dr Ryan Daniel Hernandez, California Ülikool (Ameerika Ühendriigid)
Kokkuvõte
Tänapäeva maailmas on komplekshaigused üheks juhtivaks haigestumuse ja suremuse põhjuseks. Komplekshaigused tekivad mitmete geneetiliste ja mitte-geneetiliste (nt elustiili ja keskkonna) riskitegurite ning nendevaheliste keerukate koosmõjude tulemusel. Kuna need haigused põhjustavad terviseprobleeme ja on liigselt koormavad tervishoiusüsteemidele, siis otsivad teadlased lahendusi, kuidas neid haigusi avastada veel enne nende väljakujunemist. On teada, et erinevused geneetiliste komponentide ja elustiili osas põhjustavad haigusriski varieerumist inimeste vahel, mistõttu üheks lahenduseks selliste keerukate haiguste ennetamisel peetakse personaalset lähenemist, mis inimese geneetilise ja mitte-geneetilise info põhjal ennustaks tema haigusriski. Käesolevas väitekirjas käsitleti komplekshaigusena teist tüüpi diabeeti (T2D), mis tekib kõrge veresuhkru taseme korral ning põhjustab õigeaegse ja korrektse ravi puudumisel tüsistusi. T2D teadaolevateks riskiteguriteks on kõrgem vanus, madal kehaline aktiivsus, liigne kaloraaž, madal sotsiaalmajanduslik staatus, suitsetamine ja alkoholi tarvitamine. Geneetilisi riskitegureid ja nende seoseid elustiili ning keskkondlike riskiteguritega on küll uuritud, aga haiguse keerukuse tõttu pole täpseid toimemehhanisme veel välja selgitatud. Seetõttu uuriti käesolevas väitekirjas inimese genoomi, et mõista, kuidas paremini kasutada geneetilist informatsiooni T2D riski prognoosimiseks. Selleks kasutati polügeenset riskiskoori (PRS), mis summeerib inimese haiguse tekke geneetilise riski ja mille abil tuvastatakse juba praegu kõrgesse T2D riskirühma kuuluvaid indiviide. Siiski on veel mitmeid vastakaid seisukohti praeguseks väljatöötatud PRS-ide geneetilise riski hindamises. Näiteks ei pruugi PRS-i ennustustäpsus olla piisav või seda ei ole võimalik arvutada iga indiviidi jaoks sarnaselt, kuna iga genoom on mõjutatud suure hulga riskitegurite poolt, mis võivad erinevates populatsioonides erineda. Käesoleva väitekirja teadusartiklitel põhinevad viis peatükki keskendusid personaliseeritud T2D ennetuse parendamisele geneetiliste meetodite kaudu, PRS-i metoodiliste piirangute käsitlemisele ning epigeneetiliste riskitegurite rolli uurimisele T2D korral. Esimeses peatükis valideeriti kahes suures Euroopa biopangas PRS-meetodina topeltkaalutud geneetiline riskiskoor. Teises peatükis töötati välja uued PRS-meetodid, et parandada PRS-i ülekantavust neile indiviididele, kelle esivanemad pärinevad erinevatest populatsioonidest, kelle genoomid olid segunenud ja keda oli tänu uudsete geneetiliste meetodite kasutamisele võimalik uurida. Kolmandas peatükis uuriti PRS-i ülekantavust kahe Euroopa populatsiooni vahel, kus genoomid võivad erineda mitmete populatsioonispetsiifiliste tegurite tõttu. Neljandas peatükis testiti metülatsiooniskooride (MS) seost T2D ja selle glükeemiliste endofenotüüpidega, et teha kindlaks, kas epigeneetilised mehhanismid vahendavad keskkonna ja geeni-keskkonna koosmõjusid T2D tekkes. Viiendas peatükis anti ülevaade genoomika valdkonna viimastest arengutest ning nende rakendamise võimalustest personaalmeditsiinis just Eesti Geenivaramu näitel. Töö tulemused näitasid, et topeltkaalutud GRS töötas paremini kui traditsiooniline GRS. Uued PRS-id, mis kasutasid geneetilise lookuse kindlast populatsioonist põlvnemise hindamise meetodit, parandasid komplekstunnuste prognoosimise täpsust hiljuti segunenud indiviidide puhul, kes varasemalt jäeti geneetilistest uuringutest välja, kuid uudse PRS meetodi tõttu on võimalik neid nüüd kaasata personaalmeditsiini uuringutesse. Uudne populatsioonistruktuuri korrigeerimisviis geneetilistes analüüsides ei parandanud PRS ülekantavust kahe Euroopa kohordi vahel ja isegi traditsioonilise lähenemisviisiga saadud PRS sisaldas populatsioonistruktuuri. MS-id näitasid, et epigeneetika on võimalik molekulaarne vahelüli, mis peegeldab keskkonna ja elustiili mõju T2D-le ja selle endofenotüüpidele. Töö tulemused näitavad komplekstunnuste ja -haiguste personaalse ennetuse täpsema ja laialdasema rakenduse võimalikkust, mis viib meid sammu lähemale personaalmeditsiinile eesmärgiga pikendada inimeste tervena elatud aastate arvu.
Kaitsmine toimub Groningeni Ülikooli aulas (Broerstraat 5, Groningen, Holland) kell 12.45 (Hollandi aeg). Veebilink: www.rug.nl/digitalphd.
